| 利邁先 | |||||||||||||
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本品主要成份為：克拉霉素，
其化學(xué)名稱為：6-O-甲基紅霉素。
化學(xué)結(jié)構(gòu)式：
分子式：C38H69NO13
本品為薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。
克拉霉素適用于治療對其敏感的致病菌引起的感染，包括：
1．下呼吸道感染（支氣管炎、肺炎）：由副流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、肺炎鏈球菌、嗜肺軍團桿菌、百日咳桿菌、金黃色葡萄球菌、肺炎支原體或肺炎衣原體等引起；
2．上呼吸道感染（咽炎、鼻竇炎）：由化膿性鏈球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、肺炎鏈球菌、草綠色鏈球菌、淋球菌、金黃色葡萄球菌、厭氧菌等引起；
3．皮膚及軟組織感染（毛囊炎、蜂窩組織炎、丹毒）：由金黃色葡萄球菌、化膿性鏈球菌、痤瘡丙酸桿菌、草綠色鏈球菌等引起；
4．局部或彌散性感染：由鳥型分枝桿菌或細胞內(nèi)分枝桿菌引起的局部或彌散性感染，以及由海龜分枝桿菌、意外分枝桿菌或堪薩斯分枝桿菌引起的局部感染；
5．混合感染：克拉霉素適用于CD4淋巴細胞數(shù)小于或等于100/mm3的HIV感染患者預(yù)防由彌散性鳥型分枝桿菌引起的混合感染；
6．根除幽門螺桿菌：存在胃酸抑制劑時，克拉霉素也適用于根除幽門螺桿菌，從而減少十二指腸潰瘍的復(fù)發(fā)；
7．牙源性感染：治療由敏感致病菌引起的牙源性感染。
克拉霉素的體外抗菌譜參見【藥理毒理】。
0.25g
克拉霉素普通片的成人推薦劑量為每12小時口服0.25g（1片）。嚴重感染時，劑量增加為每12小時口服0.5g（2片），常規(guī)療程為5~14天，社區(qū)獲得性肺炎和鼻竇炎療程為6~14天。
腎損害患者肌酐清除率小于30mL/min時，克拉霉素普通片劑量減半，即每24小時口服0.25g（1片），或嚴重感染每12小時口服0.25g（1片），且連續(xù)治療不得超過14天。
分枝桿菌感染患者的成人推薦劑量為克拉霉素普通片每12小時口服0.5g（2片），對AIDS患者彌散性鳥-胞內(nèi)分枝桿菌復(fù)合體（MAC）感染的治療應(yīng)持續(xù)至臨床顯效，克拉霉素普通片應(yīng)合用其它抗分枝桿菌的藥物。
治療非結(jié)核分枝桿菌感染的也應(yīng)連續(xù)用藥。
預(yù)防鳥-胞內(nèi)分枝桿菌復(fù)合體（MAC）的成人推薦劑量為克拉霉素普通片每12小時口服0.5g（2片）。
治療牙源性感染的劑量為克拉霉素普通片每12小時口服0.25g（1片），服用5天。
根除幽門螺桿菌感染的推薦劑量為：
三聯(lián)用藥：克拉霉素普通片每12小時0.5g（2片），蘭索拉唑每12小時0.03g和阿莫西林每12小時1g治療10天；克拉霉素普通片每12小時0.5g（2片），阿莫西林每12小時1g和奧美拉唑每12小時0.02g治療7~10天。
二聯(lián)用藥：克拉霉素普通片每8小時0.5g（2片）和奧美拉唑每24小時0.04g治療14天后，再調(diào)整奧美拉唑每24小時0.02g或0.04g治療14天；克拉霉素普通片每8小時0.5g（2片）合用蘭索拉唑每24小時0.06g治療14天，為使?jié)兺耆斡?，需再服胃酸抑制劑?br/>
克拉霉素耐受性好。成人及兒童服用克拉霉素后，最頻繁、最常見的不良反應(yīng)有腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐和味覺異常。這些不良反應(yīng)通常為輕度，且與已知的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的安全性信息是一致的。臨床試驗發(fā)現(xiàn)，已存在分枝桿菌感染的患者與不存在的患者相比，胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生率沒有顯著差異。
臨床試驗和上市后報告的關(guān)于克拉霉素片的不良反應(yīng)按照發(fā)生頻率分類如下：
常見（發(fā)生頻率≥1/100至<1/10）：失眠，味覺障礙，頭痛，腹瀉，嘔吐，消化不良，惡心，腹痛，肝功能檢查異常，皮疹，多汗；
不常見（發(fā)生頻率≥1/1,000至<1/100）：念珠菌病，陰道感染，白細胞減少，中性粒細胞減少癥，嗜酸性粒細胞增多癥，超敏反應(yīng)，厭食，食欲下降，焦慮，神經(jīng)緊張，頭暈，嗜睡，震顫，眩暈，聽力障礙，耳鳴，心電圖QT間期延長，心悸，胃炎，口炎，舌炎，腹脹，便秘，口干，噯氣，腸胃脹氣，膽汁淤積，肝炎，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高，瘙癢，蕁麻疹，不適，無力，胸痛，寒戰(zhàn)，疲勞，血堿性磷酸酶升高，血乳酸脫氫酶升高；
未知（發(fā)生頻率無法根據(jù)已有數(shù)據(jù)評估）*：假膜性結(jié)腸炎，丹毒，粒細胞缺乏癥，血小板減少癥，過敏反應(yīng)，血管性水腫，精神障礙，意識模糊狀態(tài)，人格解體，抑郁，定向障礙，幻覺，夢境異常，躁狂，驚厥，味覺喪失，嗅覺異常，嗅覺喪失，感覺異常，聽覺喪失，尖端扭轉(zhuǎn)型室速，室性心動過速，室顫，出血，急性胰腺炎，舌變色，牙齒變色，肝衰竭，肝細胞性黃疸，重度皮膚不良反應(yīng)（SCAR）（如急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰?。ˋGEP）），Stevens-Johnson綜合征，中毒性表皮壞死，伴嗜酸性粒細胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥疹（DRESS），痤瘡，橫紋肌溶解**，肌病，腎功能衰竭，間質(zhì)性腎炎，國際標準化比值（International
normalized ratio, INR）升高，凝血酶原時間延長，尿色異常。
*由于這些反應(yīng)均報告自一個不確定規(guī)模的人群，因此不可能總是可靠地評價它們的發(fā)生頻率或建立與藥物暴露的因果關(guān)系?？死顾氐幕颊弑┞豆烙嫵^10億患者治療天。此外，極少病例中曾有致死性肝衰竭的報道，且多與嚴重的基礎(chǔ)疾病和/或同服其它藥物有關(guān)。
**在一些橫紋肌溶解癥病例報告中，克拉霉素是與他汀類、貝特類、秋水仙堿和別嘌醇合用的。
已有克拉霉素與三唑侖合用后藥物相互作用和中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用的上市后報告（如嗜睡和意識錯亂）。建議對增強的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）藥理作用進行監(jiān)測。已經(jīng)對6個月至12歲兒童開展了使用兒童克拉霉素干混懸劑的臨床試驗。因此，12歲以下兒童應(yīng)使用兒童克拉霉素干混懸劑。不良反應(yīng)發(fā)生率、類型和嚴重程度都與成人相似。
免疫低下患者
AIDS患者和其他免疫低下患者長期使用較高劑量的克拉霉素治療分枝桿菌感染時，很難區(qū)分不良事件是可能與克拉霉素的服用有關(guān)還是人類免疫缺陷病毒（HIV）疾病的體征或并發(fā)癥。
對于成人患者，克拉霉素每日總劑量為1g時，最常見的不良反應(yīng)包括：惡心、嘔吐、味覺改變、腹痛、腹瀉、皮疹、腸胃脹氣、頭痛、便秘、聽力障礙以及血清谷草轉(zhuǎn)氨酶（SGOT）和血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（SGPT）升高。另外，不常發(fā)生的不良反應(yīng)包括氣促、失眠和口干。
對于免疫力低下的患者中，一些特定的實驗室檢查結(jié)果的評估是基于顯著異常值的分析（如極高或極低值）。根據(jù)這些標準，約2%至3%的每日服用1g克拉霉素的患者血清谷草轉(zhuǎn)氨酶（SGOT）和血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（SGPT）水平嚴重異常升高，且白細胞和血小板計數(shù)異常降低。此外，這兩個劑量組還有少數(shù)患者出現(xiàn)氮質(zhì)血癥。
較低比例的患者會出現(xiàn)血尿素氮水平升高。
本品禁止用于已知對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素或其輔料過敏的患者。
克拉霉素禁止與下列任何藥物合用：阿司咪唑、西沙必利、匹莫齊特、特非那定，克拉霉素與上述藥物合用時可能導(dǎo)致QT間期延長和心律失常，包括室性心動過速、室顫和尖端扭轉(zhuǎn)型室速。
克拉霉素禁止與麥角胺或雙氫麥角胺合用，否則可能導(dǎo)致麥角堿中毒。
克拉霉素禁止與口服咪達唑侖合用。
克拉霉素禁止用于有QT間期延長或室性心律失常史（包括尖端扭轉(zhuǎn)型室速）的患者。
克拉霉素禁止與主要通過CYP3A4代謝的HMG-CoA還原酶抑制劑（他汀類藥物），洛伐他汀或辛伐他汀合用，否則可能會有橫紋肌溶解風(fēng)險。接受克拉霉素治療期間應(yīng)停止服用這些藥物。
克拉霉素禁止用于低鉀血癥患者（有延長QT間期的風(fēng)險）。
克拉霉素禁止用于伴有腎功能不全的嚴重肝功能不全患者。
克拉霉素（和其他CYP3A4強效抑制劑）禁止與秋水仙堿合用。
克拉霉素禁止與替卡格雷或雷諾嗪合用。
使用任何抗生素療法如克拉霉素來治療幽門螺桿菌引起的感染均可導(dǎo)致耐藥菌的出現(xiàn)。
在沒有謹慎的風(fēng)險/效益評估時，孕婦不應(yīng)服用克拉霉素，尤其是在懷孕的前三個月。
與其它抗生素相似，長期使用克拉霉素可致耐藥菌和真菌的雙重感染，需停用并予以適當治療。
克拉霉素主要經(jīng)肝臟代謝。因此肝功能損害患者應(yīng)慎用本品。中度至重度腎功能損害患者和超過65歲的老年人應(yīng)慎用克拉霉素。
建議重度腎功能不全患者慎用本品。
在使用克拉霉素治療時有肝功能異常的病例報告，包括肝酶升高、肝細胞損害和/或肝膽汁淤積、伴或不伴黃疸。這種肝功能異?？赡軙菄乐氐模ǔＪ强赡娴?。曾有致死性肝衰竭的報告，這通常與嚴重的基礎(chǔ)疾病或合并用藥相關(guān)。有些患者可能已經(jīng)患有肝病或正在服用其它具有肝毒性的藥物。如果出現(xiàn)肝病的癥狀和體征，如厭食、黃疸、尿色深、瘙癢或腹部壓痛，建議患者應(yīng)停止治療，并就診。
幾乎所有抗菌藥物（包括大環(huán)內(nèi)酯類）都曾報告過假膜性結(jié)腸炎，其程度從輕度至危及生命不等。大部分抗菌藥物（包括克拉霉素）都曾報告過艱難梭菌相關(guān)性腹瀉，其程度從中度腹瀉至致死性結(jié)腸炎不等?？咕幬镏委熆梢愿淖兘Y(jié)腸正常菌群，從而可能導(dǎo)致艱難梭菌過度生長。對于所有使用抗生素藥物之后出現(xiàn)腹瀉的患者都必須考慮發(fā)生艱難梭菌相關(guān)性腹瀉的可能性。由于曾在使用抗菌藥物治療超過兩個月后報告過發(fā)生艱難梭菌相關(guān)性腹瀉，因此必須仔細查看患者的病史。因此無論是治療何種適應(yīng)癥，都應(yīng)考慮停止克拉霉素的使用。對患者進行微生物學(xué)檢測，并實施適當治療。避免使用抑制蠕動的藥物。
秋水仙堿：而上市后報告還指出秋水仙堿和克拉霉素合用時會產(chǎn)生秋水仙堿毒性，尤其是老年人中，其中部分發(fā)生在存在腎功能不全患者中。這些患者中部分死亡。克拉霉素禁止與秋水仙堿合用。
建議合用克拉霉素和三唑侖苯二氮卓類藥物，三唑侖、經(jīng)靜脈或口腔黏膜用藥的咪達唑侖時應(yīng)謹慎。
心血管事件：在包括克拉霉素在內(nèi)的大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療中曾觀察到心臟復(fù)極化和QT間期延長，從而引發(fā)心律失常和尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速的風(fēng)險。由于下列情況可能導(dǎo)致室性心律失常（包括尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速）風(fēng)險增加，故以下患者應(yīng)慎用克拉霉素：
l 有冠狀動脈疾病、重度心功能不全、傳導(dǎo)紊亂或具有臨床意義的心動過緩患者
l 電解質(zhì)紊亂（如低鎂血癥）患者。有低鉀血癥的患者禁用克拉霉素
l 合并使用其它可延長QT間期的藥物患者
l 克拉霉素禁止與阿司咪唑、西沙必利、匹莫齊特和特非那定合用
l 有先天性或獲得性QT間期延長或室性心律失常病史的患者禁用克拉霉素
調(diào)查大環(huán)內(nèi)酯類藥物不良心血管事件風(fēng)險的流行病學(xué)研究顯示了不同的結(jié)果。某些觀察性研究結(jié)果提示了與大環(huán)內(nèi)酯類相關(guān)的心律不齊、心肌梗死和心血管死亡的罕見短期風(fēng)險?？紤]到上述研究結(jié)果，當處方克拉霉素時，應(yīng)權(quán)衡風(fēng)險與治療獲益。
肺炎：由于部分肺炎鏈球菌對大環(huán)內(nèi)酯類藥物出現(xiàn)耐藥，因此當對社區(qū)獲得性肺炎處方克拉霉素時，敏感性檢測很重要。如經(jīng)驗性治療臨床療效不佳時，應(yīng)考慮抗生素敏感性檢測，并予以調(diào)整為敏感的抗生素進行治療。如果是醫(yī)院獲得性肺炎，克拉霉素需與其它適當?shù)目股芈?lián)合使用。
輕度至中度的皮膚和軟組織感染：這些感染通常是由金黃色葡萄球菌和化膿性鏈球菌引起，它們可能對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥。因此實施敏感性檢測很重要。如經(jīng)驗性治療臨床療效不佳時，應(yīng)考慮抗生素敏感性檢測，并予以調(diào)整為敏感的抗生素進行治療。在不能使用β-內(nèi)酰胺類抗生素的情況下（如過敏），則應(yīng)選擇其它抗生素，如克林霉素。目前，大環(huán)內(nèi)酯類藥物被認為對部分皮膚和軟組織感染有效，例如極小棒桿菌所致感染尋常痤瘡、丹毒以及不能用青霉素治療的感染。
如果發(fā)生嚴重急性超敏反應(yīng)（例如過敏反應(yīng)、重度皮膚不良反應(yīng)（SCAR）（如急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰?。ˋGEP））、Stevens-Johnson 綜合征及中毒性表皮壞死、DRESS綜合征（伴嗜酸性粒細胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥疹）），則必須立即停用克拉霉素，并緊急實施適當?shù)闹委煛?/p>
如果患者當前服用可誘導(dǎo)細胞色素CYP3A4酶的藥物，則合用克拉霉素時應(yīng)謹慎。
還應(yīng)注意克拉霉素和其它大環(huán)內(nèi)酯類藥物及林可霉素和克林霉素之間的交叉耐藥性。
HMG-CoA還原酶抑制劑：禁止克拉霉素與洛伐他汀或辛伐他汀合用。當克拉霉素與其它他汀合用時需謹慎。有報告稱服用克拉霉素和他汀藥物的患者出現(xiàn)橫紋肌溶解癥。必須對患者進行肌病癥狀和體征的監(jiān)測。如無法避免合用克拉霉素和他汀類藥物，則推薦他汀類藥物使用最低劑量。應(yīng)考慮調(diào)整他汀類藥物的劑量，或者使用不依賴于CYP3A酶代謝的他汀類藥物（如氟伐他汀）。
口服降糖藥/胰島素：克拉霉素與口服降糖藥（例如磺脲類藥物）和/或胰島素同時使用可能會導(dǎo)致明顯的低血糖。建議仔細監(jiān)測患者血糖。
口服抗凝劑：同時使用克拉霉素與華法林可能會導(dǎo)致嚴重的出血以及國際標準化比值（INR）和凝血酶原時間顯著升高。因此，在患者同時使用克拉霉素和口服抗凝劑時應(yīng)密切監(jiān)測國際標準化比值（INR）和凝血酶原時間。
孕婦和哺乳期婦女服用克拉霉素的安全性尚未確認，克拉霉素可由乳汁排出，在小鼠、大鼠、家兔、猴子等動物研究中無法排除其對胚胎發(fā)育的有害影響。故在沒有風(fēng)險/效益評估時，禁用于孕婦及哺乳期婦女。
建議使用克拉霉素干混懸劑。
參見【藥代動力學(xué)】老年受試者內(nèi)容。
由于其藥理學(xué)相互作用引起的潛在的嚴重效應(yīng)，禁止使用下列藥物。
西沙比利、匹莫齊特、阿司咪唑和特非那定
已報道在合用西沙比利和克拉霉素的患者中西沙比利水平升高。同時給藥導(dǎo)致QT間期延長，心律失常包括室性心動過速、室顫和尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速，在合用克拉霉素和匹莫齊特的患者中觀察到相似的影響。
有文獻資料報道：大環(huán)內(nèi)酯類抗生素可以影響特非那定的代謝，從而升高其血藥濃度，偶爾會導(dǎo)致心律失常，例如出現(xiàn)QT間期延長、室性心動過速、室顫和尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速等。在一項14例健康志愿者研究中，同時使用克拉霉素和特非那定導(dǎo)致特非那定酸性代謝物血濃度2至3倍增高、QT間期延長，但未有可察覺的臨床反應(yīng)。阿司咪唑和其它大環(huán)內(nèi)酯類藥物聯(lián)合使用也會出現(xiàn)相似的相互作用。
麥角生物堿
藥品上市后報告表明聯(lián)合應(yīng)用克拉霉素和麥角胺或雙氫麥角胺與急性麥角堿毒性有關(guān)，表現(xiàn)為四肢和其它組織包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)的血管痙攣和缺血?？死顾嘏c這些藥品合用是禁忌的。
口服咪達唑侖
咪達唑侖與克拉霉素片（0.5g，每12小時一次）合用時，咪達唑侖口服給藥后的藥時曲線下面積（AUC）增加7倍。故口服咪達唑侖禁止與克拉霉素合用。
HMG-CoA還原酶抑制劑（他汀類）
克拉霉素和洛伐他汀或辛伐他汀同時使用時，由于這些他汀類藥物是經(jīng)CYP3A4廣泛代謝的，可導(dǎo)致血漿濃度升高，這將增加肌病的風(fēng)險，包括橫紋肌溶解癥。
已有報道在克拉霉素與這些他汀藥物合用的患者中出現(xiàn)橫紋肌溶解癥的病例。如果克拉霉素的治療是不可避免的，則在治療期間應(yīng)暫停使用洛伐他汀或辛伐他汀。
當合用克拉霉素與他汀類藥物時應(yīng)謹慎。在不可避免合用克拉霉素和他汀類藥物的情況下，建議使用已有記錄中的最低劑量的他汀類藥物。應(yīng)考慮使用不依賴于CYP3A代謝的他汀類藥物（如氟伐他?。?yīng)監(jiān)測患者肌病的癥狀和體征。
其他藥品對克拉霉素的作用
誘導(dǎo)CYP3A的藥物（利福平、苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥和金絲桃素）可誘導(dǎo)克拉霉素的代謝。這將導(dǎo)致克拉霉素的治療水平及療效的降低。
此外，監(jiān)測CYP3A誘導(dǎo)劑的血漿濃度是必要的，它可能會因克拉霉素對CYP3A的抑制而升高（可參見CYP3A抑制劑的說明書）。
合用利福平和克拉霉素可導(dǎo)致利福平的血清水平升高、克拉霉素的血清水平降低，與葡萄膜炎風(fēng)險增加相關(guān)。
已證實或懷疑下列藥物影響克拉霉素的血濃度，有必要調(diào)整克拉霉素的劑量或考慮替代治療的可能性。
依法韋侖、奈韋拉平、利福平、利福布丁和利福噴丁
細胞色素P450代謝系統(tǒng)的強誘導(dǎo)劑，如依法韋侖、奈韋拉平、利福平、利福布丁和利福噴丁可加速克拉霉素的代謝，從而降低克拉霉素的血漿水平，同時升高14-羥克拉霉素（一種也具有微生物活性的代謝產(chǎn)物）的血漿水平。由于克拉霉素和14-羥克拉霉素對不同細菌的微生物活性是不同的，在克拉霉素和酶誘導(dǎo)劑同時給藥期間，治療效果會比預(yù)期的減弱。
依曲韋林
依曲韋林導(dǎo)致克拉霉素的暴露降低，使活性代謝產(chǎn)物14-羥克拉霉素的濃度升高。由于14-羥克拉霉素降低抗鳥-胞內(nèi)分枝桿菌復(fù)合體（MAC）的活性，抗該病原體的整體活性發(fā)生改變，因此，有必要在治療鳥-胞內(nèi)分枝桿菌復(fù)合體（MAC）時對選用克拉霉素的治療方案進行評估。
氟康唑
21例健康志愿者同時服用氟康唑（0.2g，每24小時一次）和克拉霉素（0.5g，每12小時一次），導(dǎo)致平均穩(wěn)態(tài)最低克拉霉素濃度（Cmin）和曲線下面積（AUC）分別升高33%和18%。合用氟康唑未顯著影響活性代謝產(chǎn)物14-羥克拉霉素的穩(wěn)態(tài)濃度。無需調(diào)整克拉霉素劑量。
利托那韋
藥代動力學(xué)研究表明，同時使用利托那韋（0.2g，每8小時一次）和克拉霉素（0.5g，每12小時一次）會顯著抑制克拉霉素的代謝。當同時使用上述兩種藥物后，克拉霉素的最高濃度（Cmax）升高了31%，最低濃度（Cmin）升高了182%，血藥濃度曲線下面積（AUC）增加了77%，并觀察到14-羥克拉霉素的形成受到了完全抑制。
由于克拉霉素的治療窗較大，如果患者腎功能正常，無需減少用藥劑量。然而，對于腎功能衰竭的患者，如果同時應(yīng)用利托那韋治療，應(yīng)考慮如下的劑量調(diào)整方案：如果患者的肌酐清除率在30mL/min到60mL/min之間，克拉霉素的劑量應(yīng)該減少50%；如果患者的肌酐清除率低于30mL/min，藥物劑量應(yīng)減少75%。與利托那韋同時用藥時，應(yīng)注意避免克拉霉素的每日劑量超過1g。
利托那韋作為其它HIV蛋白酶抑制劑的藥學(xué)增強劑（如阿扎那韋和沙奎那韋）用于伴腎功能下降的患者時，應(yīng)考慮進行相似的劑量調(diào)整（見雙向藥物相互作用）。
克拉霉素對其他藥品的作用
抗心律失常藥
上市報告中有聯(lián)合應(yīng)用克拉霉素和奎尼丁或丙吡胺后出現(xiàn)尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速的病例。在與克拉霉素聯(lián)合應(yīng)用時應(yīng)進行心電圖（ECG）監(jiān)測，以檢測潛在的QT間期延長，治療期間應(yīng)該監(jiān)測這些藥物的血清濃度。
在上市后報告中已有合用克拉霉素和丙吡胺后出現(xiàn)低血糖癥的病例。因此在同時服用克拉霉素和丙吡胺期間應(yīng)監(jiān)測血糖水平。
口服降糖藥/胰島素
在合用克拉霉素和一些降糖藥的情況下，如那格列奈和瑞格列奈，克拉霉素會對CYP3A產(chǎn)生抑制并導(dǎo)致低血糖癥。推薦對血糖水平進行仔細監(jiān)測。
基于CYP3A的相互作用
克拉霉素已知可抑制CYP3A，與一個主要經(jīng)由CYP3A代謝的藥物合用會使該藥物濃度升高，可增加或延長該藥物的療效和不良反應(yīng)。
服用其它已知的CYP3A酶底物時應(yīng)慎用克拉霉素，特別是當該藥物具有窄的安全范圍（如卡馬西平）和/或該藥物通過此酶進行廣泛代謝。
可考慮劑量調(diào)整，在可能的情況下，應(yīng)密切監(jiān)測合用克拉霉素的患者主要經(jīng)CYP3A代謝的藥物血清濃度。
下列藥物或藥物類別已知或懷疑是經(jīng)相同的CYP3A同工酶代謝：阿普唑侖、口服抗凝劑（如華法林）、阿司咪唑、卡馬西平、西洛他唑、西沙比利、環(huán)孢菌素、丙吡胺、麥角生物堿、洛伐他汀、甲基強的松龍、咪達唑侖、奧美拉唑、非典型抗精神病藥物（如喹硫平）、匹莫齊特、奎尼丁、利福布丁、西地那非、辛伐他汀、他克莫司、特非那定、三唑侖和長春堿。此列表并不全面。由細胞色素P450系統(tǒng)內(nèi)的同工酶經(jīng)相似機制引起相互作用的藥物還有苯妥英、茶堿和丙戊酸。
奧美拉唑
給予健康成年受試者同時服用克拉霉素（0.5g，每8小時一次）和奧美拉唑（0.04g，每24小時一次）。由于與克拉霉素同時給藥，奧美拉唑的穩(wěn)態(tài)血漿濃度升高（Cmax、AUC0-24和t1/2分別升高30%、89%和34%）。
當奧美拉唑單獨給藥或奧美拉唑與克拉霉素同時給藥時，平均24小時胃內(nèi)液pH值分別為5.2和5.7。
西地那非、他達那非和伐地那非
這些磷酸二酯酶抑制劑均是通過或者至少部分通過CYP3A代謝，合用克拉霉素時CYP3A會被抑制。克拉霉素與西地那非、他達那非或伐地那非合用會導(dǎo)致磷酸二酯酶抑制劑暴露增加。因此，當這些藥物與克拉霉素同時使用時應(yīng)考慮降低西地那非、他達那非和伐地那非的劑量。
茶堿、卡馬西平
臨床研究表明，當卡馬西平和茶堿中的任何一種藥物與克拉霉素同時給藥時，卡馬西平和茶堿的血藥濃度會出現(xiàn)少量但有統(tǒng)計顯著意義（p≤0.05）的上升。減少劑量是必要的。
托特羅定
托特羅定主要通過細胞色素P450的2D6亞型（CYP2D6）代謝。然而，在缺乏CYP2D6的一個人群亞組中，主要代謝途徑是通過CYP3A。在這個人群亞組中，CYP3A的抑制會導(dǎo)致托特羅定的血清濃度顯著升高。在CYP3A抑制劑存在時，可能需要降低托特羅定的劑量，以及在CYP2D6顯示出弱代謝的患者人群中降低克拉霉素的劑量。
三唑苯二氮卓類（如阿普唑侖、咪達唑侖、三唑侖）
當咪達唑侖與克拉霉素片（0.5g，每12小時一次）同時給藥時，在靜脈注射咪達唑侖后咪達唑侖的AUC升高2.7倍，如果靜脈注射咪達唑侖與克拉霉素同時給藥，應(yīng)對患者進行密切監(jiān)測，以便調(diào)整劑量。如咪達唑侖經(jīng)口腔黏膜給藥時，其可繞過循環(huán)前藥物消除，與口服相比，該情況類似于咪達唑侖靜脈給藥。相同的注意事項也適用于其他經(jīng)CYP3A代謝的苯二氮卓類藥物，包括三唑侖和阿普唑侖。對于不經(jīng)CYP3A代謝的苯二氮卓類（替馬西泮、硝西泮、勞拉西泮），與克拉霉素?zé)o明顯臨床相互作用。
已有克拉霉素與三唑侖合用后藥物相互作用和中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用的上市后報告（如嗜睡和意識錯亂）。建議對增強的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）藥理作用進行監(jiān)測。
其他藥物相互作用
秋水仙堿
秋水仙堿是CYP3A和轉(zhuǎn)運子P-糖蛋白（Pgp）的底物?？死顾睾推渌蟓h(huán)內(nèi)酯類藥物可以抑制CYP3A和Pgp。聯(lián)合應(yīng)用克拉霉素和秋水仙堿時，因克拉霉素抑制CYP3A和/或Pgp，從而增加了秋水仙堿的暴露。禁止同時使用克拉霉素和秋水仙堿。
地高辛
地高辛是轉(zhuǎn)運子Pgp的底物，克拉霉素會抑制Pgp。同時使用地高辛和克拉霉素時，克拉霉素對Pgp的抑制會導(dǎo)致地高辛的暴露增加。在上市后監(jiān)測中也有報道同時使用克拉霉素和地高辛的患者，其地高辛的血清濃度升高。有些患者表現(xiàn)出臨床癥狀與地高辛毒性一致，包括潛在的致命性心律失常。患者在合用地高辛和克拉霉素時應(yīng)該密切監(jiān)測地高辛的血清濃度。
齊多夫定
對于HIV感染的成年患者，聯(lián)合應(yīng)用克拉霉素和齊多夫定時會降低齊多夫定的穩(wěn)態(tài)濃度。在同時口服這兩種藥物時，克拉霉素可能影響齊多夫定的吸收，因此建議在不同時段服用這兩種藥物，用藥間隔至少4小時。對于HIV感染的兒童患者同時服用克拉霉素干混懸劑和齊多夫定或去羥肌苷不會產(chǎn)生這樣的相互作用。
苯妥英和丙戊酸
已經(jīng)有自發(fā)或發(fā)表的報告顯示CYP3A抑制劑（包括克拉霉素）與不經(jīng)CYP3A代謝的藥物（如苯妥英和丙戊酸）發(fā)生相互作用。已有血清水平升高的報道。當這些藥物與克拉霉素合用時建議測定血清水平。
雙向的藥物相互作用
阿扎那韋
克拉霉素和阿扎那韋都是CYP3A的底物和抑制劑，存在雙向的藥物相互作用。合用克拉霉素（0.5g，每12小時一次）和阿扎那韋（0.4g，每24小時一次）導(dǎo)致克拉霉素暴露增加2倍。14-羥克拉霉素暴露降低70%，阿扎那韋AUC增加28%。由于克拉霉素的治療窗較寬，對于腎功能正常的患者不需要降低給藥劑量。對于中度腎功能損傷的患者（肌酐清除率30-60mL/min），克拉霉素的劑量應(yīng)該減少50%。對于肌酐清除率小于30mL/min的患者，應(yīng)該選擇合適的克拉霉素制劑并且劑量減少75%?？死顾孛咳談┝砍^1g時不應(yīng)與蛋白酶抑制劑合用。
鈣通道阻滯劑
由于存在低血壓的風(fēng)險，建議合用克拉霉素與經(jīng)CYP3A4代謝的鈣通道阻滯劑（如維拉帕米、氨氯地平、地爾硫卓）時應(yīng)謹慎。藥物相互作用會導(dǎo)致克拉霉素和鈣通道阻滯劑的血藥濃度升高。在合用克拉霉素和維拉帕米的患者中觀察到低血壓、心動過緩和乳酸性酸中毒癥狀。
伊曲康唑
克拉霉素和伊曲康唑都是CYP3A的底物和抑制劑，會導(dǎo)致雙向的藥物相互作用。克拉霉素可升高伊曲康唑的血漿水平，而伊曲康唑也可升高克拉霉素的血漿水平。應(yīng)該密切監(jiān)測合用克拉霉素和伊曲康唑的患者藥理作用增強或延長的指征或癥狀。
沙奎那韋
克拉霉素和沙奎那韋都是CYP3A的底物和抑制劑，存在雙向的藥物相互作用。12名健康志愿者合用克拉霉素（0.5g，每12小時一次）和沙奎那韋（軟膠囊，1.2g，每8小時一次），導(dǎo)致沙奎那韋的穩(wěn)態(tài)AUC和Cmax比單獨使用時分別高177%和187%，克拉霉素的AUC和Cmax比單獨使用時升高約40%。在此研究的劑量和劑型下兩種藥物在有限的時間內(nèi)合并用藥不需要調(diào)整劑量。使用沙奎那韋軟膠囊進行藥物相互作用研究的結(jié)果可能不能代表使用沙奎那韋硬膠囊。單用沙奎那韋進行的藥物相互作用研究結(jié)果可能不能代表沙奎那韋/利托那韋治療的作用。當沙奎那韋和利托那韋合用時需要考慮利托那韋對克拉霉素的潛在影響。
如果攝入過高劑量的克拉霉素，可能會出現(xiàn)胃腸道的不良反應(yīng)。一位患有雙向情感障礙的患者攝入8g克拉霉素后出現(xiàn)精神狀態(tài)改變、偏執(zhí)、低血鉀和低氧血癥。
一旦發(fā)現(xiàn)克拉霉素服藥過量，應(yīng)立即去除尚未吸收的藥物，并開展相應(yīng)的支持治療。與其他大環(huán)內(nèi)酯類藥物相似，克拉霉素的血清濃度不會被血液透析或腹膜透析影響。
藥理作用
克拉霉素屬于半合成的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。克拉霉素可與細菌核糖體50S亞基結(jié)合，從而抑制其蛋白合成而產(chǎn)生抗菌作用。在體外，其對標準菌株和臨床分離菌株均具有抗菌活性，對多種需氧和厭氧的革蘭陽性和革蘭陰性菌均具有抗菌作用。通常，克拉霉素的最低抑菌濃度（MIC）為紅霉素最低抑菌濃度的對數(shù)稀釋濃度。
體外數(shù)據(jù)表明，克拉霉素能抑制嗜肺軍團菌和肺炎支原體，殺滅幽門螺桿菌，其中性條件下的活性強于酸性條件下。體內(nèi)外數(shù)據(jù)表明，它對分支桿菌的臨床作用顯著。體內(nèi)數(shù)據(jù)顯示，腸桿菌屬、假單胞菌屬和其它非乳糖代謝的革蘭陰性菌對克拉霉素不敏感。
克拉霉素對體外和臨床感染的多數(shù)菌株均有效（詳見適應(yīng)癥和用法）。
需氧革蘭陽性菌：金黃色葡萄球菌，肺炎鏈球菌，化膿鏈球菌和單核細胞增多性李斯特菌。
需氧革蘭陰性菌：流感嗜血桿菌，副流感嗜血桿菌，卡他摩拉克氏菌，淋球菌，嗜肺性軍團菌。
其它：肺炎支原體，肺炎衣原體。
分支桿菌：麻風(fēng)分支桿菌，堪薩斯分支桿菌，海龜分支桿菌，偶發(fā)分支桿菌，鳥型分支桿菌和胞內(nèi)分支桿菌。
β-內(nèi)酰胺酶的產(chǎn)生不影響克拉霉素的活性。
注意：大多數(shù)耐新青霉素I和II的菌株對克拉霉素均有耐藥性。
螺桿菌：幽門螺桿菌。104名患者于治療前分離、培養(yǎng)幽門螺桿菌后，并進行了克拉霉素MIC測定。其中，4名有耐藥菌株，2名有中度易感菌株，98名有易感菌株。
現(xiàn)有下列體外數(shù)據(jù)，但其臨床意義未知。克拉霉素對下列多數(shù)微生物有體外活性，但由于缺乏足夠的臨床試驗，其用于臨床感染治療的安全性和有效性有待確定。
需氧革蘭陽性菌：無乳鏈球菌，肺炎鏈球菌（C、F、G族），草綠色鏈球菌。
需氧革蘭陰性菌：百日咳博代氏菌，多重巴斯德菌。
厭氧革蘭陽性菌：梭菌屬，尼日爾胨球菌，痤瘡丙酸桿菌。
厭氧革蘭陰性菌：黑色素原擬桿菌。
螺旋菌：伯氏疏螺旋體，蒼白球密螺旋體。
彎曲桿菌：空腸彎曲桿菌。
克拉霉素在人類和其它靈長類動物體內(nèi)主要代謝為具有生物活性的14-羥-克拉霉素，代謝物對多數(shù)微生物的活性與克拉霉素一樣或僅為其1/2或1/4，但對副流感嗜血桿菌的活性卻是克拉霉素的兩倍。在體外或體內(nèi)，對流感嗜血桿菌的不同菌株，克拉霉素和14-羥-克拉霉素有疊加或協(xié)同作用。
在多個動物感染模型中發(fā)現(xiàn)，克拉霉素的活性是紅霉素的2～10倍。例如，在小鼠全身感染、小鼠皮下膿腫和由鏈球菌、金黃色葡萄球菌、化膿性鏈球菌和流感嗜血桿菌引起的小鼠呼吸道感染中，克拉霉素的活性均較紅霉素高，在豚鼠軍團菌感染中更顯著，即克拉霉素腹腔給藥劑量為1.6mg/kg/d，比紅霉素50mg/kg/d更有效。
毒理研究
遺傳毒性：
Ames試驗結(jié)果顯示，藥物濃度為每碟25μg或更低時，未見致突變作用；濃度為50μg時，對所有試驗菌株產(chǎn)生毒性。
生殖毒性：
生育力和生殖功能影響試驗結(jié)果顯示，150~160mg/kg/d劑量對雄性和雌性大鼠的性欲、生育力、分娩和子代的數(shù)量和發(fā)育未見影響。Wistar大鼠（經(jīng)口給藥）和SD大鼠（經(jīng)口給藥和靜脈注射）以及新西蘭兔和獼猴的致畸試驗均未見克拉霉素有致畸作用。僅在SD大鼠的一次附加試驗中出現(xiàn)過少見且無統(tǒng)計學(xué)意義的心血管異常（6%），這主要是由于群體內(nèi)基因改變的自然表達。兩項小鼠研究也顯示，70倍人日常臨床劑量（500mg，日服兩次）時，出現(xiàn)腭裂（3%~30%），但35倍人最大日服臨床劑量時，無此現(xiàn)象。這一結(jié)果提示，其為妊娠毒性而非致畸作用。
妊娠20天后，給予猴10倍人日常臨床較高劑量（500mg，日服兩次）的克拉霉素，會導(dǎo)致流產(chǎn)。這主要是由極高劑量的藥物妊娠毒性所致。在一項補充試驗中，給予猴2.5～5倍最大日常劑量的克拉霉素，未危及胚胎。
大鼠I段生殖毒性試驗中，500mg/kg/d劑量（約35倍人最大日服臨床劑量）給藥80天，未見雄性大鼠因長期服用高劑量克拉霉素出現(xiàn)性功能損傷。
吸收
對動物和成人口服克拉霉素后的藥物動力學(xué)進行了廣泛的研究，結(jié)果表明，克拉霉素口服吸收快，絕對生物利用度為50%。多劑量無蓄積，且代謝方式不變。進食能增加生物利用度約25%，但這種增加對在推薦劑量范圍內(nèi)無臨床意義。食物對克拉霉素的藥動學(xué)無影響。
分布、生物轉(zhuǎn)化和清除
體外
體外研究表明，濃度為0.45～4.5μg/mL時，克拉霉素的人血漿蛋白平均結(jié)合率為70%；濃度為45μg/mL時，結(jié)合率下降為41%，提示結(jié)合位點飽和，但該濃度遠遠高于藥物治療濃度。
體內(nèi)
動物實驗結(jié)果表明，除中樞系統(tǒng)外，組織中克拉霉素濃度較循環(huán)系統(tǒng)中高數(shù)倍。通常，肝、肺中藥物濃度最高，其組織與血漿濃度比為10至20。
健康受試者
克拉霉素0.25g，每12小時一次，2～3天可達穩(wěn)態(tài)峰值血藥濃度，克拉霉素和14-羥-克拉霉素的穩(wěn)態(tài)峰值濃度Cmax分別為1和0.6μg/mL，半衰期分別為3～4和5～6小時。
0.5g，每12小時一次，克拉霉素及其14-羥基代謝物在第5劑時可達穩(wěn)態(tài)峰值血藥濃度。第5和第7劑后，克拉霉素的穩(wěn)態(tài)峰值濃度Cmax分別為2.7和2.9μg/mL，14-羥-克拉霉素的穩(wěn)態(tài)峰值濃度Cmax分別為0.88和0.83μg/mL。半衰期分別為4.5～4.8小時和6.9～8.7小時。
穩(wěn)態(tài)時，14-羥-克拉霉素濃度不隨克拉霉素劑量成比例增加?？死顾丶捌?4-羥基代謝物的表觀半衰期在高劑量時延長。高劑量時，克拉霉素的非線性藥物動力學(xué)行為及其14-羥基和N-脫甲基產(chǎn)物的減少預(yù)示著克拉霉素的非線性代謝在高濃度時變得更顯著。
成人口服單劑量克拉霉素0.25g或1.2g時，腎排泄分別為37.9%和46.0%，糞便排泄分別為40.2%和29.1%（包括一個14.1%的受試者的數(shù)據(jù)）。
患者
克拉霉素及其14-羥基代謝物極易在組織和體液中分布。少數(shù)病例的數(shù)據(jù)提示，口服克拉霉素后，腦脊液中的藥物濃度不能達到有效血藥濃度，即由于血腦屏障，腦脊液中的藥物濃度僅為血清中的1%～2%。通常，組織中藥物濃度較血清中高數(shù)倍。每12小時，口服0.25g克拉霉素，扁桃體中組織和血清濃度分別為1.6和0.8μg/mL，肺中組織和血清濃度分別為8.8和1.7μg/mL。
肝功能不全者
在對比健康受試組與肝功能不全組的研究中，0.25g克拉霉素，每12小時一次，服用兩天，第三天服用一次，結(jié)果表明，兩組間克拉霉素的穩(wěn)態(tài)血藥濃度和系統(tǒng)清除率無顯著差異。然而，肝功能不全組14-羥-克拉霉素的穩(wěn)態(tài)濃度明顯較低。14-羥-克拉霉素代謝消除的減少部分被原形藥物腎清除率增加所抵消。這表明，對于肝功能不全但腎功能正常者不必改變給藥劑量。
腎功能不全者
研究中，對比了腎功能正常和不全者服用多劑量0.5g克拉霉素的藥動學(xué)曲線，發(fā)現(xiàn)克拉霉素及其14-羥基代謝物的血藥濃度、半衰期、Cmax、Cmin和AUC均高于腎功能不全組，清除速率常數(shù)Kelim和腎排泄較低，這一變化與腎功能不全程度有關(guān)，腎功能越弱，差異越明顯（見用法用量）。
老年受試者
研究中，對比了健康老年男性和女性受試組與健康青壯年男性受試組服用多劑量0.5g克拉霉素的安全性和藥動學(xué)曲線，結(jié)果表明，老年受試組較青壯年受試組的克拉霉素及其14-羥基代謝物的血藥濃度高，清除速率慢。但當腎清除與肌酐清除率相關(guān)時，兩組間無差異。由此可見，克拉霉素的體內(nèi)行為與腎功能有關(guān)，與年齡無關(guān)。
鳥型分枝桿菌感染者
0.5g克拉霉素，每12小時一次，成年HIV患者與健康受試者的穩(wěn)態(tài)血藥濃度相似。但鳥型分枝桿菌感染需高劑量治療，克拉霉素濃度比采用常用劑量時高得多。成年HIV感染受試者日服1～2g（每12小時一次），克拉霉素穩(wěn)態(tài)濃度Cmax分別為2～4μg/mL和5～10μg/mL。高劑量時消除半衰期延長。高血藥濃度和消除半衰期延長與已知的克拉霉素的非線性藥物動力學(xué)特性相一致。
與奧美拉唑聯(lián)用
研究了0.5g克拉霉素每8小時一次，和0.04g奧美拉唑每24小時一次的藥物動力學(xué)。單服0.5g克拉霉素，其平均穩(wěn)態(tài)Cmax和Cmin分別為3.8和1.8μg/mL，AUC0-8為22.9μg/hr/mL，Tmax和半衰期分別為2.1和5.3小時。
同時，研究了0.5g克拉霉素每8小時一次，與0.04g奧美拉唑每24小時一次聯(lián)用的藥物動力學(xué)。奧美拉唑的半衰期延長和AUC0-24變大，與單服奧美拉唑相比，AUC0-24和T1/2分別增加89%和34%；與克拉霉素和安慰劑聯(lián)用組相比，克拉霉素的穩(wěn)態(tài)Cmax、Cmin和AUC0-8分別增加10%、27%和15%。穩(wěn)態(tài)時，給藥6小時后，克拉霉素聯(lián)用奧美拉唑組的克拉霉素的胃黏液濃度較克拉霉素組高25倍，克拉霉素的胃組織濃度較克拉霉素和安慰劑聯(lián)用組高2倍。
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